Botox, las avispas y el caballo de Troya.

Acompañadme al mundo microscópico, os quiero contar una tragedia en miniatura. Para entenderla, debéis tener presentes a los neurotransmisores, las sustancias mensajeras que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí. El mensaje se transmite en las sinapsis, cuando la neurona emisora suelta dopamina, acetilcolina, GABA, etc., y esta señal la capta la neurona receptora. Estos mensajes en forma de moléculas también los reciben los músculos del cuerpo y las células que nos defienden de virus y bacterias. En tu cuerpo la acetilcolina se encuentra en las terminaciones de neuronas motoras, las que mandan señales del cerebro a los músculos. Estos se contraen cuando las neuronas liberan acetilcolina y las células musculares la detectan. Los neurotransmisores también los utiliza tu cuerpo en respuesta a agresiones externas. Por ejemplo, para coordinar la respuesta inmunológica contra las infecciones.El uso de estas moléculas no es exclusivo de las neuronas: recientemente se ha descubierto que hay un tipo de linfocitos que es capaz de sintetizar y usar la acetilcolina en respuesta a infecciones bacterianas (1). Como los neurotransmisores son en su mayoría sustancias tóxicas, no ha de extrañarnos que se utilicen para atacar a otros organismos. Si te mantienes alejado de ortigas y avispas es porque alguna vez te inocularon la histamina, la dopamina o la acetilcolina con la que cargan sus agujas.

En la lucha por la vida es habitual el uso de sustancias para prevalecer sobre otros organismos, y las bacterias también utilizan moléculas de ataque y defensa en sus procesos de infección. Una de ellas es la toxina botulínica, producida por la bacteria Clostridium botulium e ingrediente activo del Botox. Esta neurotóxina es la sustancia más letal que se conoce para el ser humano y produce la parálisis muscular característica del botulismo. La muerte se produce por asfixia, cuando a los músculos que expanden los pulmones no les llega la señal química para que se contraigan. Lo mismo ocurre cuando el Botox se utiliza para evitar las arrugas producidas por la tensión de los músculos faciales o para evitar la contracción de la vejiga en casos de incontinencia urinaria. Pero la toxina no ataca a los músculos, sino a las neuronas que producen acetilcolina, y el cómo consigue bloquear la señal parece que se le hubiera ocurrido al mismísimo Ulises.

Imaginémonos a la célula como una ciudad protegida por murallas, una suerte de Troya chica. Dentro de ella la acetilcolina se encuentra almacenada en vesículas, unos pequeños saquitos internos que contienen un gran número de moléculas. Cuando las neuronas motoras sueltan acetilcolina para señalizar la contracción de los músculos o los linfocitos sueltan acetilcolina para combatir infecciones bacterianas, lo que ocurre es que las vesículas se fusionan con la pared celular: digamos que la puerta de la muralla se abre para soltar la acetilcolina. Para que esto suceda hacen falta unas proteínas llamadas SNARE. Pues bien, la toxina botulínica bloquea estas proteínas e impide que las vesículas de acetilcolina se fusionen con la membrana de la célula. Sin embrago, la toxina actúa desde dentro de la célula y lo fascinante es ver cómo atraviesa una barrera en principio inexpugnable.

Ocurre que los componentes de las vesículas que se utilizan para la neurotransmisión son reabsorbidos y reciclados por la neurona en la sinapsis. Cuando la toxina botulínica alcanza la zona de la membrana donde ocurre la sinapsis, es capaz de unirse a las proteínas de las vesículas utilizadas, pues, al fusionarse, lo que era el interior de la vesícula queda expuesto al exterior, como si hubiéramos dado la vuelta al bolsillo de un pantalón. Ahora, cuando la neurona recicla las proteínas para formar nuevas vesículas, lo va a hacer con la toxina botulínica adherida a ellas. Así como los troyanos introdujeron el caballo de madera en su ciudad, es la propia célula la que recoge la toxina y hace que atraviese la membrana celular. Una vez formada la nueva vesícula, cargada de toxinas, esta comienza a viajar hacia el interior de la célula para acumular nuevamente acetilcolina. Es entonces cuando la toxina libera una porción que es capaz de atravesar la vesícula y ejercer su acción tóxica sobre la célula. Cuando se encuentra libre dentro de la neurona, la toxina botulínica es capaz de unirse con las proteínas SNARE y bloquear la fusión de las vesículas de acetilcolina. Cuando ya no queda acetilcolina en la unión neuromuscular, los músculos ya no pueden contraerse y uno queda paralizado.

La parálisis que produce la toxina del tétano es diferente porque alcanza a un tipo de neuronas diferentes, pero el mecanismo es bastante similar. Esta neurotoxina actúa sobre las neuronas que utilizan el neurotransmisor GABA. Este neurotransmisor también desempeña un papel fundamental para modular las defensas del sistema inmunológico innato contra las infecciones bacterianas (2). Sin embargo, las neuronas que se ven afectadas por el tétano no se encuentran en el lugar de la infección, en el campo de batalla, sino en el interior del cerebro. En este caso es como si los troyanos no se hubieran limitado a pasar el caballo de madera al otro lado de la muralla, sino que lo hubieran decorado de tal manera que, una vez dentro, la aristocracia troyana lo hubiera llevado a palacio como adorno y los griegos hubieran tomado la ciudad matando solo a los dirigentes.

La toxina del tétano la produce la bacteria Clostridium tetani. Esta toxina entra en la célula adhiriéndose su membrana y acaba en una vesícula por endocitosis, de manera similar a la toxina botulínica. Pero en lugar de actuar sobre la neurona motora, esta toxina es transportada por el axón de la neurona hasta llegar al mismo cerebro. Una vez allí, abandona la neurona motora y es recogida por las neuronas que regulan a su vez a las neuronas motoras, las que utilizan GABA para controlar la cantidad de acetilcolina que sueltan las neuronas motoras. La toxina es nuevamente internalizada y transportada en vesículas ya dentro de la neurona. Cuando la toxina es capaz de abandonar estas vesículas, ejerce su acción tóxica bloqueando las proteínas que hacen posible que la neurona suelte el GABA para regular a la neurona motora. Cuando las neuronas motoras pierden este control, el efecto que se produce en los músculos es el opuesto al de la toxina botulínica: contracciones involuntarias, espasmos y rigidez muscular. La aplicación cosmética de esta toxina está por tanto desaconsejada.
Se estima que nuestro cuerpo convive con 100 trillones de bacterias diferentes, entre 3 y 10 veces más que el número total de células que forman nuestro cuerpo. El porqué algunas bacterias generan toxinas que destruyen el cuerpo que las aloja solo tiene sentido como mecanismo de defensa contra las propias defensas del cuerpo. Los neurotransmisores también son sustancias tóxicas, venenos que usan animales y plantas para atacar y defenderse, ya sea contra otros animales o contra infecciones bacterianas. La estrategia de algunas bacterias es precisamente interferir con los sistemas de neurotransmisión que se utilizan para combatir la infección. La lucha por la vida es compleja, al parecer, mucho más de lo que Homero hubiera podido imaginar.

(1) T-cell derived acetylcholine aids host defenses during enteric bacterial infection with Citrobacter rodentium https://journals.plos.org/plospathogens/article/file?id=10.1371/journal.ppat.1007719&type=printable
(2) GABAergic signaling linked to autophagy enhances host protection against intracellular bacterial infections https://www.nature.com/articles/s41467-018-06487-5.pdf

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